La serie esta ambientada en un hospital universitario de Princetown, donde Gregory House dirige una unidad especial, encargada de pacientes afectados por dolencias extrañas, en la que colaboran un selecto grupo de aventajados ayudantes.
Para lograr sus objetivos y solucionar sus casos, House no duda en enfrentarse con sus superiores e incluso con la administradora del hospital, la doctora Lisa Cuddy, con la que mantiene una relacion de dificil equilibrio. Apoyado y cuestionado a partes iguales por sus colegas, House transige las leyes, apuesta por metodos revolucionarios y no se deja intimidar ni por la enfermedad ni por las limitaciones de la ciencia.