En la cuarta temporada, seguirán las aventuras y desventuras de Meredith, Cristina, Alex e Izzie en su primer año de residentes en el Seattle Grace, un puesto que lleva a aparejado hacerse cargo de nuevos internos, incluyendo a George, que deberá repetir su interinidad tras no aprobar sus exámenes.
Además, habrá novedades como la hermanastra de Meredith, quien se convertirá en un personaje fijo para esta nueva temporada.