Esta nueva e intrigante temporada promete ir revelando las piezas adicionales para completar el enrevesado puzzle semana tras semana para poder resolver la conspiración a escala nacional que le ha obligado a estar en esta complicada situación.

Michael Scofield es un hombre desesperado en una situación igualmente desesperada. Su hermano, Lincoln Burrows, está condenado a la pena de muerte y está programada su ejecución en unos cuantos meses. Todo ello por un asesinato que Michael está convencido de que su hermano Lincoln no ha cometido.